Năm 1786, Nguyễn Huệ và Nguyễn Lữ vâng lệnh Nguyễn Nhạc mang quân bắc tiến đánh chiếm Phú Xuân. Theo kế hoạch của Nguyễn Huệ, trong khi Nguyễn Huệ đem quân bộ đánh đèo Hải Vân và thành Phú Xuân thì Nguyễn Lữ cùng Đô đốc Nguyễn Văn Lộc mang thuỷ quân tiến thẳng tới sông Gianh. Ông chia quân làm hai, một cánh án ngữ sông Gianh ngăn quân Trịnh ở Bắc hà vào cứu, một cánh đánh chiếm Bố Chính, sau đó đánh tiếp xuống luỹ Đồng Hới, tức Luỹ Thầy nổi tiếng. Dù trước đây Hoàng Ngũ Phúc đã lập nhiều đồn luỹ từ sông Gianh tới Dinh Cát nhưng quân Trịnh bạc nhược thấy quân Tây Sơn đã bỏ chạy. Tướng giữ Động Hải là Vị Phái hầu Mai Xuân Bách và Hiệp trấn Ninh Tốn trốn về Nghệ An. Tướng giữ Dinh Cát (Bố Chính) là Cung Vũ hầu Văn Đình Cung cùng quân sĩ bị bắt sống, sau đó Văn Đình Cung bị giết (Văn Đình Cung là Phò mã của Tĩnh Đô vương Trịnh Sâm, dòng giõi tướng Văn Đình Dận). Khi Nguyễn Lữ hạ được Luỹ Thầy thì Nguyễn Huệ cũng chiếm được Phú Xuân. Nguyễn Lữ ở lại giữ Phú Xuân trong khi Nguyễn Huệ theo lời của Nguyễn Hữu Chính bắc tiến ra Thăng Long.

Sau đó với khẩu hiệu "Phù Lê diệt Trịnh", chỉ trong 1 tháng, Nguyễn Huệ ra Bắc Hà tiêu diệt họ Trịnh. Vua Thái Đức vội vã ra bắc gọi em về. Sau khi lựa lời vỗ về em, vua Thái Đức tự mình cầm quân, gặp gỡ vua Lê vừa lên ngôi là Chiêu Thống. Ít ngày sau, Nguyễn Nhạc cùng Nguyễn Huệ bí mật rút quân về nam.

Từ Bắc Hà trở về, anh em Nguyễn Nhạc và Nguyễn Huệ bất hoà và xảy ra xung đột. Có tài liệu nói rằng nhờ sự điều đình của Nguyễn Lữ, quân Nguyễn Nhạc và Nguyễn Huệ đã không giao chiến với nhau. Sau sự kiện đó, anh em Tây Sơn giảng hoà, Nguyễn Nhạc phong cho Nguyễn Huệ làm Bắc Bình vương đóng ở Phú Xuân, Nguyễn Lữ làm Đông Định vương trấn giữ Gia Định. Hỗ trợ cho Đông Định vương Nguyễn Lữ là Thái bảo Phạm Văn Tham.